Academia Mexicana de Ciencias
Boletín AMC/313/13
México, D.F., 6 de septiembre de 2013
- Las mutaciones en el gen responsable de la síntesis de una proteína llamada distrofina, pueden explicar el origen de la patología y orientar el diseño de nuevos tratamientos
- La enfermedad es causada en un 70% por la eliminación de fragmentos de ADN del gen, lo que ocasiona que la lectura para codificar la proteína sea incompleta, explicó el doctor Bulmaro Cisneros Vega, investigador del Cinvestav y miembro de la Academia Mexicana de Ciencias.
Foto: Natalia Rentería Nieto/AMC.
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Existen más de 3 mil 500 enfermedades genéticas que afectan al ser humano. Algunas de las enfermedades con mayor incidencia en la población mundial, son la distrofia muscular de Duchenne y la Hemofilia tipo A, que son causadas por mutaciones localizadas en sitios específicos de la cadena de ADN (ácido desoxirribonucleico).
Científicos del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (Cinvestav) aplican el diagnóstico molecular para encontrar las mutaciones específicas dentro de la cadena de ADN que provocan la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad incapacitante que implica la debilidad muscular progresiva. Estos diagnósticos ayudan a identificar a mujeres portadoras, e incluso permiten definir la severidad de la patología.
La enfermedad de Duchenne se hereda a través del cromosoma X donde el gen encargado de producir una proteína llamada “distrofina” se encuentra mutado. La importancia de la distrofina radica en que es necesaria para la estabilidad de la membrana que recubre a las fibras musculares, pues ayuda a transmitir la fuerza mecánica producida por ellas. Así, los pacientes con la distrofia muscular de Duchenne presentan fragilidad muscular sobre todo durante el proceso de contracción y relajación musculares; el deterioro es progresivo y el músculo se va dañando hasta llegar a la muerte del tejido.
El diagnóstico molecular consiste en tomar una muestra pequeña de sangre del paciente para aislar el ADN y con la utilización de dos oligonucleótidos (fragmentos cortos de ADN sintético) se flanquea la zona del gen que se requiere amplificar, a través de la técnica conocida como Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en inglés, que consiste en crear o amplificar copias a partir de un pequeño fragmento de ADN).
Los “puntos calientes”
“Hemos encontrado que la distrofia muscular de Duchenne es causada en un 70% por la eliminación de fragmentos de ADN de este gen, lo que ocasiona que la lectura para codificar la proteína este incompleta” afirmó Bulmaro Cisneros Vega responsable de la investigación e integrante de la Academia Mexicana de Ciencias.
En los diagnósticos moleculares se ha observado que la cadena de ADN del gen de la distrofia muscular de Duchenne consta de 79 exones, que son las regiones de un gen que codifican la proteína, y se ha observado que las mutaciones ocurren normalmente en las secuencias de los exones del 8 al 12 y del 45 al 52. Estas zonas son consideradas “los puntos calientes” donde la mayoría de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne presentan mutaciones.
Para investigar más acerca de por qué la distrofina causa estos efectos y para buscar una solución, los investigadores utilizan líneas celulares con “células inmortales” que provienen del musculo y que se pueden cultivar indefinidamente. Hay otro tipo de cultivo denominado primario, pero en éste el tiempo de vida de las células es alrededor de 2-3 semanas y luego mueren.
“Las líneas celulares cultivadas nos sirven para manipular más fácilmente la información genética y estudiar cambios en la fisiología de las células, por ejemplo cuando probamos algún tratamiento. En estos cultivos se pueden caracterizar las bases moleculares de la enfermedad, y las vías metabólicas dañadas por la ausencia funcional de la distrofina, con la finalidad de crear a mediano o largo plazos estrategias moleculares para el desarrollo de nuevas terapias, ya que esta enfermedad hasta ahora es considerada incurable” dijo el doctor Cisneros.
Los virus, una posible solución
Actualmente se han utilizado virus de las familias de los Lentivirus y los adenovirus para ensayar una terapia génica en ratones, es decir, administrar una copia correcta del gen dañado que pueda completar la lectura en al ADN para la producción correcta de la distrofina.
“Se encontró que la distrofia muscular de Duchenne se presenta también en los ratones, los cuales exhiben la sintomatología de esta enfermedad pero de forma menos severa. Lo anterior ha permitido experimentar con este modelo animal utilizando adenovirus como un vehículo o vector para dirigir el gen de la distrofina corregido a las células musculares, porque los virus tienen la capacidad de infectar con eficiencia a estas células.
“Mediante esta estrategia se ha logrado que el complejo de proteínas asociadas a la distrofina se forme nuevamente, y se restablezca la función muscular. Sin embargo, aún falta tiempo para que esta técnica se aplique con seguridad en los seres humanos, pues hay que eliminar riesgos asociados con el uso de los virus”, finalizó Cisneros.
Mariana Dolores