Academia Mexicana de Ciencias
Boletín AMC/265/16
Ciudad de México, 9 de noviembre de 2016

• Un ejemplo de la relación entre la química y la farmacia es el hecho de que ocho de los diez fármacos más vendidos a nivel mundial contienen compuestos heterociclos, que son compuestos químicos orgánicos.
• El doctor Gabriel Navarrete, investigador de la UAEM, trabaja en el diseño de una serie de compuestos basados en la pentamidina —uno de los antiparasitarios más usados— para reducir su toxicidad y mejorar su eficacia antiparasitaria.

Modelado molecular del compuesto antiprotozoario bis-bencimidazólico derivado de la propamidina con el dodecamero de ADN.
Imagen: generada por el doctor Carlos Alberto Méndez Cuesta y el M. en F. Miguel Ángel Herrera Rueda.
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Las parasitosis constituyen uno de los principales problemas de salud pública en todo el mundo, especialmente en países en vía de desarrollo, y aunque para tratarlas ya existen medicamentos, estos pueden causar diversos efectos tóxicos. Por lo anterior, el doctor Gabriel Navarrete Vázquez, de la Facultad de Farmacia de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos (UAEM), junto con su grupo de trabajo estudia los mecanismos de acción de estas enfermedades y genera compuestos con potencial uso farmacéutico, los cuales pueden actuar con mayor efectividad y con menos efectos tóxicos.

En el procedimiento de la investigación farmacológica lo primero que se tiene que conocer es la bioquímica de la enfermedad que se estudia, en este caso las parasitosis, “ya que de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, más del 50% de la población mundial padece de alguna infección parasitaria causada por helmintos y/o protozoarios”.

Entre los antiparasitarios que generalmente se utilizan está la pentamidina, la cual actúa contra Pneumocystis carinii (jirovecci) causante de neumonía, también tiene actividad ante Trypanosoma brucei, que provoca la enfermedad del sueño, y contra Leishmania major, Leishmania mexicana y Leishmania donovani, protozoarios que en algunos casos producen destrucción de mucosas. Sin embargo, la pentamidina inhibe la acción de la topoisomerasa 1 (que actúa en la estructura del ADN) y tiene diversos efectos tóxicos como son disfunción renal, anemia, hipertensión, fiebre, náuseas e hipoglucemia severa.

Ante esta situación, el doctor Navarrete y su equipo de trabajo diseñaron una serie de compuestos basados en la pentamidina, pero buscaron que la toxicidad fuera menor y que generaran una mejor actividad antiparasitaria. “Así que decidimos introducir un núcleo de bencimidazol —el cual se conoce por sus efectos antiparasitarios— a la estructura base de la pentamidina con la idea de mantener o incrementar la actividad antiparasitaria y disminuir la toxicidad”.

La evaluación biológica de estos compuestos se realizó con cinco protozoarios: Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Plasmodium berghei y Leishmania mexicana en los que los investigadores observaron que uno de los compuestos fue 23 más efectivo que la pentamidina contra T. vaginalis, diez veces más efectiva contra G. intestinalis y 108 veces más potente para E. histolytica, y contra L. mexicana fue 23 veces más fuerte. Entonces, la inclusión del anillo de bencimidazol sí aumentó la actividad antiparasitaria.

Respecto a la evaluación de la toxicidad, se colocó un cultivo de glóbulos rojos o eritrocitos infectados por trofozoítos de Plasmodium berghei —que invaden los glóbulos rojos y se alimentan de las proteínas contenidas en estos— y el compuesto con el anillo de bencimidazol; y lo que se pudo ver es que los trofozoítos no progresaron con su infección. Mientras que en otro cultivo de eritrocitos infectados, en el que se agregó la pentamidina, se observó que el medicamento provocó un efecto hemolítico en los eritrocitos, los cuales estallaron junto con el parásito. Estos estudios se realizaron en colaboración con investigadores del Instituto Nacional de Salud Pública, el IMSS-Mérida y la Universidad Autónoma de Campeche.

Otro de los compuestos que el investigador y sus colaboradores evaluaron fue uno basado en un homologo inferior de la pentamidina llamada propamidina, al que le redujeron el número de carbonos en su estructura química, de cinco a tres, y observaron un efecto 127 veces más potente comparándolo con la propamidina.

“Para el análisis del mecanismo de acción del compuesto basado en la propamidina utilizamos un método computacional para observar cómo se une el compuesto a un blanco macromolecular, en este caso el ADN, e identificar si el compuesto es estable y puede provocar la muerte al parásito. Tras este estudio de dinámica molecular los resultados sugieren que el complejo del compuesto unido al ADN es estable”.

Además de compuestos con posible actividad farmacológica contra las parasitosis, el doctor Navarrete Vázquez también ha desarrollado moléculas bioactivas ante diabetes mellitus tipo II, así como moléculas con múltiple actividad farmacológica que atacan, por ejemplo, a dos padecimientos a la vez, la diabetes mellitus tipo II y la hipertensión.

Química farmacéutica, un área con potencial
La química farmacéutica integra el diseño racional, la síntesis química y la evaluación farmacológica de sustancias bioactivas con potencial uso terapéutico de diversas enfermedades, tal es el caso de los padecimientos producidos por parásitos o de la diabetes.

Un ejemplo de la relación entre la química y la farmacia es que ocho de los diez fármacos más vendidos a nivel mundial contienen compuestos heterociclos, que son compuestos orgánicos que tienen un anillo o ciclo dentro del cual hay uno o varios átomos distintos al carbono. En cuanto a los cien fármacos más prescritos, 71 de ellos contienen al menos un heterociclo (como son piridina, imidazol, indol y pirrol) todos nitrogenados y que son relevantes para generar nuevas moléculas que pueden servir en el desarrollo de fármacos.

Por lo que esta área, cuyos conocimientos están basados en la convergencia de la farmacia y la química orgánica, se encuentra en desarrollo y es un campo fértil en nuestro país, siendo atractiva para estudiantes de pre y posgrado, generando recursos humanos de alto nivel con visión académica e industrial en el campo de la farmacología y la síntesis, dijo el investigador durante la conferencia “Química y farmacia: convergencia para la obtención de nuevos agentes terapéuticos”, que tuvo lugar en el marco de la Reunión General de la Academia Mexicana de Ciencias, Ciencia y Humanismo II.

Noemí Rodríguez González.